乐鱼 中国科学家《自然》发文, 癌细胞对阿尔茨海默病确切不错以毒攻毒

癌症患者的大脑似乎领有统统特殊的防地。中国华中科技大学卢友明团队历时15年的究诘发现，癌细胞分泌的胱抑素C卵白省略穿过血脑障蔽，激活大脑中的小胶质细胞，匡助湮灭与阿尔茨海默病相干的淀粉样卵白斑块。这项1月22日发表在《细胞》杂志上的究诘，为一个困扰医学界数十年的流行病学谜题提供了分子层面的解释，也为开拓新式阿尔茨海默病疗法开辟了出东说念主预感的标的。

流行病学家早就能干到癌症和阿尔茨海默病之间存在某种反向关联。加拿大多伦多大学的神经学家Donald Weaver回忆起医学覆按时代一位资深病理学家的话："要是你看到一个阿尔茨海默病患者，他们确信没得过癌症。"这句话在他心中挥之不去，在会诊千千万万阿尔茨海默病患者的劳动生存中，他险些想不起其中有谁曾患癌症。

从统计相比及生物学真相

数据徐徐确认了这种临床直观。2020年一项覆盖罕见960万东说念主的鸠合分析表示，癌症会诊与阿尔茨海默病发病率裁汰11%相干。2024年另一项大型部队究诘发现，癌症幸存者患寂寞症的风险裁汰了25%。反过来看，阿尔茨海默病患者被会诊出癌症的概率也显耀低于普通东说念主群。

然而这种关联并阻挡易解读。患者可能在出现阿尔茨海默病症状之前就死于癌症，某些癌症诊疗自己会导致贯通隔断从而消除阿尔茨海默病的会诊。此外，生活形势、遗传身分和医疗监测相反也可能酿成统计偏差。

尽管存在这些沾污身分，逾越不同国度、不同期期、不同东说念主群的多项究诘王人指向合并个标的。卢友明判断，这种一致性背后势必存在某种生物学机制。于是他决定用动物模子来寻找谜底。

六年的模子探索与筛选

最大的挑战是找到相宜的小鼠模子来同期模拟两种疾病。究诘团队尝试了多种组合，最终采选将东说念主类肿瘤细胞移植到阿尔茨海默病模子小鼠体内。他们测试了三种常见癌症类型：肺癌、前线腺癌和结肠癌。

淀粉样斑块（浅粉色；艺术家插图）点缀着阿尔茨海默病患者大脑中的神经元。图片开头：Artur Plawgo/科学图片库

效劳令东说念主畏缩。这些佩带肿瘤的小鼠大脑中险些看不到阿尔茨海默病独有的淀粉样卵白斑块。对照组的阿尔茨海默病小鼠大脑皮层布满了粉红色的斑块千里积，而患癌小鼠的大脑切片却相对干净。更热切的是，患癌小鼠在贯通测试中的发达也显耀好于单纯的阿尔茨海默病小鼠。

接下来的问题是：为什么？究诘团队运转系统筛选癌细胞分泌到血液中的卵白质。他们的筛选圭臬有两个：领先，卵白质必须省略穿越血脑障蔽这说念严实的生物防地；其次，它必须具有搅扰淀粉样卵白病理经由的后劲。

这项职责又消耗了六年时代。究诘东说念主员分析了数百种候选卵白，进行了多量的体外实践和动物实践。最终，他们将野心锁定在一个分子上：胱抑素C。

小卵白的大作用机制

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胱抑素C是一种分子量仅13kDa的小卵白，在东说念主体内鄙俚抒发，传统上被视为半胱氨酸卵白酶的阻挡剂。它在肾脏疾病会诊中被用作肾小球滤过率的生物标识物。但究诘团队发现，癌细胞会分泌相等高水平的胱抑素C，而这些卵白省略穿过血脑障蔽参加大脑内容。

在大脑中，胱抑素C阐明了多重作用。领先，它省略获胜联结可溶性的β淀粉样卵白，阻挡其连系形成不溶性纤维和斑块。这种联结相通于分子伴侣的作用，清静了淀粉样卵白的可溶体式，驻防其短处折叠。

更要津的是，胱抑素C激活了大脑中的小胶质细胞。小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，隆重湮灭病原体、示寂细胞和卵白连系物。究诘发现，胱抑素C通过联结小胶质细胞名义的TREM2受体，触发了一系列信号级联反映。TREM2是连年来阿尔茨海默病究诘中的明星分子，其突变会显耀增多患病风险。

当胱抑素C激活TREM2后，小胶质细胞参加一种高度警醒的气象，它们向淀粉样卵白斑块连系，通过并吞作用将这些病感性连系物吞入细胞内并降解。同期，激活的小胶质细胞还分泌神经保护因子，平缓炎症反映，创造一个成心于神经元存活的微环境。

从癌症生物学到神经保护政策

究诘团队进一步考据了胱抑素C的诊疗后劲。他们给阿尔茨海默病模子小鼠打针重组胱抑素C卵白或通过基因时代种植其抒发水平，效劳表示斑块包袱显耀减少，贯通功能得回改善。这讲明注解胱抑素C的保护作用不错零丁于癌症而阐明。

这一发现开启了诊疗阿尔茨海默病的新想路。现在批准的抗淀粉样卵白抗体药物如aducanumab和lecanemab，自然能湮灭斑块，但疗效有限且可能引起脑水肿等严重反作用。胱抑素C算作东说念主体自然产生的卵白，表面上安全性更高，且其作用机制兼顾了阻挡连系和促进湮灭两个活动。

然而从小鼠实践到临床哄骗还有漫长的说念路。领先需要确信最好的给药形势和剂量，胱抑素C算作卵白质药物，口服无效，需要打针给药，何况要确保饱和的量省略穿越血脑障蔽。其次，需要评估长久使用胱抑素C是否会带来有时的反作用，毕竟它在体内还饰演着卵白酶阻挡剂等其他变装。

从头注目疾病之间的互相作用

这项究诘也改变了咱们对癌症和神经退行性疾病关系的阐明。往时东说念主们倾向于将它们视为零丁的疾病经由，受不同的遗传和环境身分驱动。但越来越多的左证标明，它们在分子层面存在深层筹商。

癌症的中枢特征是细胞增殖失控，而阿尔茨海默病的特征之一是神经元凋一火。两者在细胞周期调控、DNA损害配置和卵白质质料抛弃等基本生物经由上呈现镜像关系。某些参与细胞增殖的基因如PIN1在阿尔茨海默病中抒发下调，而参与细胞凋一火的p53在癌症中平常突变失活。

胱抑素C可能仅仅连气儿这两种疾病的繁多分子之一。Donald Weaver指出，这项究诘掌持了拼图的一部分，但毫不是全貌。改日的究诘需要系统地画图癌症和神经退行性疾病之间的分子互作积贮，识别更多具有交叉保护作用的因子。

从临床角度看，这一发现也教导咱们从头评估癌症诊疗对贯通功能的长久影响。要是癌细胞分泌的某些因子确乎具有神经保护作用，那么透彻断根肿瘤后，患者是否会濒临贯通着落的风险？癌症幸存者是否需要极度的神经保护搅扰？这些王人是值得长远研究的问题。

卢友明团队的15年探索，将一个流行病学不雅察转变为可操作的诊疗靶点。这个从癌症中学来的履历，可能最终匡助数千万阿尔茨海默病患者保护他们的记挂和贯通。